Diego Velázquez è figlio di un portoghese, Juan Rodríguez de Silva, la cui famiglia apparteneva alla piccola nobiltà trasferitasi da Porto a Siviglia; la madre, di cui il pittore adotterà il nome, era un andalusa, Jerónima Velázquez. Gli episodi che scandiscono e strutturano a grandi linee la sua carriera in quattro periodi sono il trasferimento da Siviglia alla corte (1623) e i due soggiorni in Italia (1629-30 e 1649-51). La sua vocazione precoce gli permette di entrare a dodici anni nella bottega di Francisco Pacheco (1564-1654), un buon pittore di secondo piano, a metà strada tra il manierismo in voga a Siviglia alla fine del XVI secolo e un realismo ancora timido.
Pacheco era peraltro un eccellente professore, scrittore e umanista: Velázquez gli dovrà una cultura assolutamente rara presso i pittori spagnoli. L'adolescente, divenuto l'allievo preferito di Pacheco, supera brillantemente nel 1617 l'esame di maestro pittore e, l'anno seguente, sposa Juana Pacheco che gli dà ben presto due figlie e gli assicurerà un avvenire familiare costantemente felice. Pacheco è un ammiratore del genero, il quale ha un rapido successo come pittore di bodegones, così come di soggetti religiosi; il suocero approfitta così del favore di un andaluso, il conte-duca d'Olivares, presso il nuovo re, Filippo IV, per mandare Velázquez a Madrid.
Un primo viaggio, nel 1622, gli procura contatti preziosi; esegue allora il ritratto del poeta Góngora. L'estate seguente, dopo essere stato convocato insieme al suocero dal conte-duca, Velázquez ottiene la commissione del ritratto del re, che immediatamente lo ammette nel proprio seguito come pittore della camera. Un ritratto equestre di Filippo IV, esposto all'entrata della Calle Mayor nel 1625, gli conferisce un successo trionfale. Nel 1627, la vittoria di Velázquez sui pittori blasonati della corte (come Vincente Carducho [1576-1638] ) nel concorso che deve celebrare la cacciata dei Mori da parte di Filippo III (quadro andato perduto nell'incendio del palazzo reale nel 1734), ne consacra definitivamente la superiorità.
Egli riceve il titolo di «guardaporta della camera» (del re), il primo di un cursus honorum che gli assicurerà una carriera di funzionario di palazzo parallela, e non meno brillante, di quella di pittore. Il re gli offre un alloggio all'Alcázar, con un atelier dove egli viene quasi quotidianamente a far visita al pittore. Quando Rubens giunge a Madrid in missione diplomatica (1628), è Velázquez ad accompagnarlo all'Escorial, ed è anche il solo tra i pittori madrileni a ottenere la sua amicizia; è proprio Rubens che lo sollecita ad andare a studiare sul posto i maestri italiani. Ottenuto il congedo da Filippo IV, e viaggiando ufficiosamente come «favorito del re», Velázquez si imbarca a Barcellona nell'agosto del 1629. Le sue tappe principali sono Genova, Milano, Venezia, Roma, dove alloggia in Vaticano e poi a Villa Medici, e infine Napoli, dove fa visita a Ribera (detto lo Spagnoletto). Una volta rientrato in patria, alla fine del 1630, le sue attività ufficiali continuano a intensificarsi.
Mentre la figlia maggiore sposa nel 1633, il suo assistente Juan Bautista Martínez del Mazo (1612 c.ca-67), Velázquez dirige dal 1634 al 1636 la decorazione del «salone dei Regni» al nuovo palazzo del Retiro e successivamente quella del padiglione di caccia della Torre de la Parada nella foresta del Pardo. Nominato nel 1643, super-intendente de obras reales, diventa conservatore di tutte le collezioni reali. Alcuni anni più tardi, Velázquez approfitta del rinnovo di numerosi saloni dell'Alcázar per richiedere una missione in Italia allo scopo di acquistare quadri e pezzi antichi: si imbarca a Málaga nel gennaio del 1649.
A vent'anni di distanza, il pittore rivede le medesime città, ma questa volta in qualità di personaggio ufficiale che acquista per conto del re opere di Tintoretto a Venezia e alcune statue a Roma e a Napoli. Un lungo soggiorno a Roma costituisce il punto culminante del suo viaggio: viene chiamato a eseguire i ritratti di papa Innocenzo X e di numerosi cardinali, e il loro successo gli apre le porte dell'accademia di San Luca. Velázquez si attarda in Italia nonostante i richiami del re, e rientra infine in patria nel giugno del 1651. Vi trova una corte rinnovata, e un re invecchiato dai lutti e dagli eventi, e tuttavia in luna di miele in seguito al suo nuovo matrimonio (con la giovanissima nipote Maria Anna d'Austria). Il sovrano rinnova il proprio favore nei confronti dell'artista imponendo la sua nomina come a posentador («maresciallo» o «furiere» di palazzo), incaricato dell'alloggio degli ospiti di riguardo e dell'organizzazione degli spostamenti reali.
Velázquez svolge con coscienza, tatto e cortesia i compiti relativi a questa carica, piuttosto impegnativa che peraltro egli aveva auspicato. La sua carriera trova il proprio coronamento nel 1658 quando, nonostante i pareri contrari dei dirigenti dell'ordine, il doppio intervento del papa e del re gli assicura l'«abito» di cavaliere di Santiago, privilegio assolutamente insolito per un pittore. Non avrà modo di goderne a lungo: nella primavera del 1660, Velázquez viene incaricato di preparare l'incontro dell'isola dei Fagiani (alla foce del Bidassoa, ove venne siglata la Pace dei Pirenei) e il matrimonio di Luigi XIV con l'infanta Maria Teresa; trascorre allora alla frontiera dei Pirenei un periodo di due mesi che sfibra il suo stato di salute già precario. È costretto a mettersi a letto dopo il suo ritorno a Madrid, e muore in pochi giorni, senza dubbio a causa di un infarto.